Оригинальные статьи
ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ КАТАРАКТЫ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ НЕКОТОРЫХ ФАКТОРОВ РИСКА
Н. Ф. Леус проф. И. М. Логай проф. Т. А. Красновид д-р мед. наук Л. И. Кравченко врач Е. И. Драгомирецкая науч. сотр.
Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В. П. Филатова АМН Украины
Визначено прогностичну цінність можливих факторів ризику виникнення катаракти серед пацієнтів із прозорішії кришталиками, яких тривалий час спостерігали в умовах диспансеру, та на цій основі розроблено прогностичні тести.
Вперше одержано многофакторну модель, яка дозволяє прогнозувати час виникнення катаракти у осіб з прозорими кришталиками в залежності від поєднання існуючих факторів ризику. В разі встановлення високої можливості виникнення катаракти необхідний цілий комплекс заходів, спрямованих на попередження Ті розвитку та активне лікування основного захворювання.
Ключевые слова: возрастная катаракта, факторы риска, прогнозирование.
Ключові слова: вікова катаракта, фактори ризику, прогнозування.
Широкая распространенность возрастной катаракты, особенно среди лиц все более молодого возраста представляет одну из важных медико-социальных проблем современной офтальмологии [10, 5, 6]. Исследования, посвященные выявлению факторов, способствующих появлению и развитию катаракты в различных группах населения, отстают от исследований биохимических и биофизических аспектов катарактогенеза [14]. Достигнутые успехи касаются изучения процессов, происходящих в уже мутнеющем хрусталике.
По данным Всемирной организации здравоохранения, среди причин слепоты катаракта составляет 43% (19,3 миллиона) от всей офтальмопатологии, при этом отмечается все возрастающее число новых случаев катаракты [18].
Зависимость между частотой возрастной катаракты и возрастом обследованных пациентов дает основание рассматривать это заболевание как проявление старения организма. Однако различия в распространенности катаракты среди населения различных регионов, в сроках появления первичной локализации и формы помутнения, динамики прогрессирования, а также - с одной стороны, развитие катаракт у лиц относительно молодого возраста и с другой стороны -сохранение прозрачности хрусталика у большинства людей, даже преклонного возраста - не позволяют однозначно связывать возрастную катаракту только с возрастными изменениями.
Несмотря на многообразие взглядов на причину развития катаракты, не вызывает сомнения, что ее развитие происходит в результате изменений во всем организме. Подтверждением этому является отмеченная многими авторами связь между частотой развития катаракты и соматической патологией и, как правило, развитием катаракты на обоих глазах [9, 3, 10, 16]. К такому же заключению пришли G. G. Wang, P. Mitchel et all в 2001 году [19]. Согласно их выводам, коэффициент риска смерти при наличии возрастной катаракты увеличивается на 30-50% в результате нарушения физиологического старения.
По данным литературы, у больных с патологией гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта чаще наблюдается нарушение прозрачности хрусталика [10,9,3]. Прогрессирование катаракты от начальных ее проявлений до стадии, требующей оперативного вмешательства, у этих больных происходит быстрее, чем у лиц без сопутствующей соматической патологии [19]. Это согласуется с тем, что при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени происходит снижение активности ключевого фермента системы детоксикации - GST, наивысшая активность которого наблюдается в печени, где в основном происходят процессы детоксикации и биотрансформации [7, 8].
Существующие на сегодняшний день прогнозы позволяют определить скорость прогрессирования катаракты у пациентов с уже имеющейся катарактой с целью планирования организации своевременной хирургической помощи [15, 17]. Однако более актуальным, на наш взгляд, является прогнозирование возможной вероятности возникновения катаракты с целью профилактики ее развития. Именно поэтому важно определить контингент лиц с повышенным риском появления катаракты, оценить сочетание факторов, позволяющих определить вероятность появления катаракты у конкретного больного для проведения своевременного ее предупреждения.
В последние годы методам научного прогнозирования уделяется большой внимание, т. к. благодаря развитию информационных технологий появилась возможность применения мощных статистических пакетов, в которых реализованы средства, позволяющие создавать многофакторные прогностические модели. Современный уровень научного прогнозирования предполагает возможность выявления тех компонентов системы, которые оказывают наибольшее влияние на характеристики прогнозируемого заболевания.
Целью данного исследования является: определить прогностическую ценность возможных факторов риска возникновения катаракты в когорте пациентов с прозрачными хрусталиками на основе их длительного наблюдения в условиях катарактального диспансера института им. В. П. Филатова и разработать прогностические тесты, позволяющие оценить вероятность возникновения катаракты при различных сочетаниях изучаемых факторов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. Когорту обследуемых составили лица, находившиеся на диспансерном учете по поводу хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы у гастроэнтеролога в районной поликлинике, активно приглашенных в институт. Достоверность диагноза была подтверждена медицинскими документами. Длительность заболевания составила 5-10 лет. Кроме того, под нашим наблюдением находилась группа практически здоровых людей того же возраста, жителей Одессы, находившихся на отдыхе в профилакториях, состояние здоровья которых было оценено терапевтом-геронтологом. Лица обеих групп каких либо жалоб со стороны глаз не предъявляли. В институте им. Филатова им было проведено полное офтальмологическое обследование в одних и тех же условиях по одной методике, ограниченным числом офтальмологов. При обследовании были отобраны только лица с прозрачными хрусталиками. Тогда же у них было проведено биохимическое исследование крови с определением активности глутатион-8-трансферазы (GST) по методу Awashi D. С. [12]. Отмечались данные о наличии катаракты в семейном анамнезе в обеих группах.
Время начала наблюдения 1982-1992 годы, конец - 1985-2002 годы. Средняя длительность наблюдения 87±53 SD месяца. Средний возраст пациентов в начале наблюдения составил 55,7±9,2 SD года.
Для определения появления катаракты использовали метод цензурированных данных. Принцип метода базируется на понятии "цензурированные наблюдения". Их называют также "неполные данные", гак как ожидаемое событие (возникновение катаракты) наступает не у всех больных, а имеются сведения о его появлении через определенный период времени от начала наблюдения [1].
Для оценки влияния факторов риска на вероятность развития катаракты мы использовали модель Кокса, предложенную в 1972 году |13|, которая в настоящее время широко используется в медицинских исследованиях в области онкологии и кардиологии при оценке вероятности времени наступления события (смерти) в зависимости от факторов риска и является на сегодняшний день наиболее точным методом прогнозирования.
Модель может быть записана в следующем виде:
Где h()(t) называется базовая функция интенсивности и может рассматриваться как функция интенсивности при равенстве нулю всех независимых переменных.
Общая задача состоит в том, чтобы по наблюдениям за сроками наступления катаракты оценить Ь0 и независимые коэффициенты br ... bm.
Модель можно преобразовать, поделив обе части соотношения на h(1(t) и взяв натуральный логарифм от обеих частей:
Существенно в этой модели то, что зависимость является мультипликативной. Это предположение называется гипотезой пропорциональности. Для построения регрессионной модели применялся профессиональный статистический (1акет SPSS 11.0 |2|, проверка коэффициентов уравнения регрессии проводилась с использованием пакета Statistica 5.0 |1|.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Для
анализа различий в активности фермента пациенты были разделены на две группы: I группа - лица, у которых катаракта не развилась в настоящее время (по дате последнего осмотра (п = 98). II группа - лица, у которых отмечена начальная катаракта к моменту последнего осмотра (п = 139).
Значения активности глутатион S-трансферазы в группе пациентов, у которых впоследствии развилась катаракта, достоверно различались (t = 9,28, р = 0,0001). Рисунок 1 демонстрирует эти различия.
Значение активности фермента < 19 нкат/мг белка (рис. 1) было определено как пороговое для бинарного обозначения фактора риска: код 1 -фактор риска присутствует (активность GST < 19 нкат/мг белка), 0 -- отсутствует (активность GST >= 19 нкат/мг белка). В таблице 1 перечислены изучаемые факторы риска развития катаракты, их градация и степень сопряженности каждого из факторов с развитием катаракты. Как следует из данных, представленных в таблице 1, все факторы риска демонстрируют высокую достоверную связь с возникновением катаракты при их независимой оценке. Степень относительного риска (hazard ratio) определяется как экспонента коэффициента в однофакторной регрессионной модели Кокса. Как следует из таблицы, наибольший риск развития катаракты связан со снижением активности GST < 19 нкат/мг белка. У пациентов, имеющих этот фактор риска, опасность возникновения катаракты в 12 раз выше, чем у не имеющих этого фактора, т. е. при GST > 19 нкат/ мг белка. Принадлежность к женскому полу увеличивает риск развития катаракты на 64%, наличие желудочно-кишечной и гепатобилиарной патологии вдвое увеличивает риск катаракты, наличие наследственного фактора увеличивает риск катаракты в 3 раза.
Таблица 1
Оценка факторов риска возникновения катаракты при их независимом влиянии (по результатам однофакторной
регрессионной модели Кокса)
*
Факторы риска
Категории
Процент лиц с катарактой
Относительный риск (Hazard Ratio)
Статистика Валда
Достоверность
Z,
Пол
ж
1
65,26%
1,64
8,13
0,004
м
0
54,23%
Z2
Наличие желудочно-кишечной и гепатобилиарной патологии
да
1
66,43%
1,99
14,39
0,001
нет
0
47,42%
Z3
Снижение активности GST
да
1
67,83%
12,14
116,86
0,000001
нет
0
10,42%
Z4
Наследственный фактор присутствует
да
1
35,19%
2,98
35,01
0,00001
нет
0
21,43%
* - обозначение показателей для математического моделирования.
Для оценки совместного влияния клинических и биохимических факторов риска на развитие катаракты мы построили множественную регрессионную модель Кокса (пропорционального риска), используя процедуру пошагового включения переменных в модель по определенному условию. При использовании этого метода переменные вводятся в модель последовательно, начиная с наиболее значимой. После включения следующей переменной происходит переоценка модели в целом и значения уже введенной переменной. При этом в уравнении остаются наиболее значимые показатели и значения относительного риска изменяются по сравнению с однофакторными моделями.В регрессионное уравнение были включены все показатели, представленные в таблице 1. В результате была получена математическая модель, описывающая зависимость между клиническими и биохимическими факторами риска, которая позволяет в каждый временной период рассчитать вероятность развития катаракты для каждого конкретного пациента в зависимости от сочетания трех факторов риска. В таблице 2 представлены параметры уравнения регрессионной модели Кокса и их статистическая оценка. Как следует из таблицы, такой фактор риска, как наличие желудочно-кишечной и гепатобилиарной патологии, не вошел в уравнение множественной регрессии, хотя при однофакторной оценке он имел высокую статистическую значимость. Это объясняется тем, что при наличии желудочно-кишечной патологии имеется снижение GST и более значимый для развития катаракты критерий - снижение фермента - вытеснил менее значимый в уравнении множественной регрессии. Подставляя коэффициенты b в уравнение 2 (см. материал и методы), мы получаем значение правой части уравнения:
Таблица 2
Параметры регрессионной модели Кокса и их статистическая оценка
Фактор риска
Коэффициент b
Exp b (относительный риск)
95% доверительный интервал
Уровень значимости (р)
нижний предел
верхний предел
Zj
Женский пол
b.
0,44
1,55
1,12
2,10
0,014
Z2
Снижение активности GST
Ь2
2,47
11,84
7,12
18,23
0,0001
Z4
Наследственный фактор присутствует
Ь4
0,78
2,18
1,51
3,14
0,0001
Полученное нами уравнение регрессии оценено на очень высоком уровне значимости:
Как показано в таблице 2, наиболее значимым среди изученных нами факторов является снижение активности фермента менее 19 нкат/мг белка. На втором месте - наследственный фактор, наличие которого увеличивает риск развития катаракты более чем вдвое. Так как изучаемые нами факторы риска принимают два значения 1 и 0 (табл. 1), то мерой вклада каждого из них, в случае их присутствия, является значение коэффициента при этом показателе (т. к. коэффициент умножается на 1). В когорте, по которой построена регрессионная модель, среднее значение факторов риска равно: Z, = 0,40; Z, = 0,39; Z4 = 0,23. Средняя продолжительность наблюдения составила 103 месяца. Вероятность появления начальной катаракты для этой группы пациентов, полученная с помощью описанной модели, представлена на рисунке 2.
Как видно из графика, представленного на рисунке 2 и построенного по средним значениям факторов риска в изучаемой когорте, вероятность начальной катаракты через 5 лет (60 месяцев) от начала наблюдения составила 0,29; десятилетняя вероятность равна 0,50 (медиана), т. е. половина наблюдаемых пациентов через десять лет будут иметь начальную катаракту.Так как мы определили три значимых фактора риска развития катаракты, и каждый из них принимает два значения (1 и 0), то возможны 8 (23) их различных сочетаний, которые имеют соответствующее значение расчетной вероятности развития начальной катаракты. Все возможные сочетания факторов риска в порядке возрастания вероятности развития катаракты составляют следующие восемь групп риска:
Группы риска
Z,
Z2
Z4
1
0
0
0
2
1
0
0
3
0
0
1
4
1
0
1
5
0
1
0
6
1
1
0
7
0
1
1
8
1
1
1
На рисунках 3 и 4 показаны кривые вероятности развития начальной катаракты у пациентов всех восьми групп риска по возрастанию степени риска.
Как видно из графика, при отсутствии у пациента всех изучаемых факторов риска, вероятность развития начальной катаракты через 5 лет от начала наблюдения (возраст начала наблюдения 56 лет) составляет 0,09. В случае наличия одного семейного фактора, пятилетняя вероятность развития катаракты возрастает до 0,19. Снижение активности фермента GST менее 19 единиц увеличивает вероятность развития начальной катаракты через 5 лет до 0,65, через 10 лет (120 месяцев) до 0,88. При сочетании трех факторов вероятность развития начальной катаракты через 2 года составляет 0,7, через 5 лет примерно 0,95. Используя данные, представленные на графиках, можно проанализировать вероятность наступления катаракты в любой временной период в зависимости от различных сочетаний факторов риска.
Полученные нами данные согласуются с известным механизмом катарактогенеза, где ведущую роль играет нарушение антирадикальной и дезинтоксикационной защитной систем не только в хрусталике, но и в организме в целом, а также с результатами ранее проведенных нами экспериментальных исследований относительно нарушений активности глутатион-8-трансферазы в хрусталике, периферической крови и печени при различных моделях катаракты [7, 11, 4].
ВЫВОДЫ
Впервые получена многофакторная вероятностная модель, позволяющая прогнозировать время появления катаракты у лиц с прозрачными хрусталиками в зависимости от сочетания имеющихся факторов риска. Показана связь ее появления с хронической гепатобилиарной патологией и данными биохимического теста, характеризующего детоксикационную функцию печени, а именно - снижение активности GST менее 19 нкат/мг белка является фактором риска появления катаракты. В случае прогнозирования высокой вероятности появления катаракты необходимы общетерапевтические мероприятия, направленные на активное лечение основного заболевания, кроме того, обязательным, на наш взгляд, должны быть рекомендации офтальмологического обследования с целью проведения мероприятий для профилактики появления катаракты.
